Seine letzte Reise in Richtung Amerika trat Kolumbus im '''Mai 1502''' an. Sie dauerte bis zum '''7. November 1504'''. Er betrat im Zuge dieser Reise erstmalig amerikanisches Festland. Es kam jedoch wieder zu Kämpfen mit den Einheimischen.

Kolumbus starb nur zwei Jahre später, am '''20. Mai 1506''' im Alter von 55 Jahren. Er wurde in '''Sevilla''' begraben, jedoch auf Wunsch seines Sohnes Diego 34 Jahre später nach '''Santo Domingo''' überführt. Beinahe 300 Jahre später wurden Kolumbus Gebeine erneut ausgegraben, nach Kuba gebracht und in der '''Kathedrale von Havanna''' begraben. Wieder 100 Jahre später wurde Kolumbus erneut ausgegraben und zurück nach '''Sevilla''' überstellt, wo bis heute sein Grab liegt.